近日，安徽中醫(yī)藥大學藥學院教授桂雙英、研究員程志非、副研究員王琪組成聯合團隊，提出一種帕金森病內外綜合治療新策略：從“內”阻斷小膠質細胞產生神經炎癥的源頭，從“外”阻止腦外周免疫細胞的持續(xù)浸潤，以調節(jié)免疫系統(tǒng)功能。相關研究論文日前發(fā)表在國際學術期刊《ACS Nano》上。
以往研究多注重抑制腦內炎癥
王琪告訴科技日報記者，帕金森病是最常見的神經退行性疾病之一，其發(fā)病機制大致是中腦黑質區(qū)多巴胺能神經元的α-突觸核蛋白異常聚集，引發(fā)級聯的神經炎癥，進而阻斷神經元正常分泌多巴胺。多巴胺水平降低會導致大腦活動異常，引發(fā)運動障礙等癥狀。
學術界認為，神經炎癥是導致α-突觸核蛋白異常積聚，并造成多巴胺分泌減少、神經元衰竭的關鍵因素。因此，研究團隊圍繞調控神經炎癥展開研究。
目前臨床上主要采用藥物治療調控帕金森病神經炎癥，使用藥物包括靶向抑制α-突觸核蛋白異常聚集的抗體藥物、增加多巴胺含量的藥物、神經保護藥物和抗炎藥物等。
此外，過度激活的腦免疫微環(huán)境是促使帕金森病快速發(fā)展的關鍵因素，為解決腦內過度激活的小膠質細胞產生的神經炎癥問題，目前已有激活下游抗炎信號通路、利用納米酶生物催化清除腦內自由基等治療策略。
不過，如果只抑制腦內神經炎癥，而未及時從源頭阻斷并遏制腦外周免疫細胞浸潤導致的免疫惡化，將難以有效治療帕金森病。對此，研究團隊提出了“內外兼修”綜合協同的治療策略，重塑帕金森病過度激活的免疫微環(huán)境。
工程化細胞外囊泡具有雙重功效
王琪介紹，人體細胞會持續(xù)分泌細胞外囊泡。這些囊泡在細胞間傳遞遺傳物質和功能成分方面起到關鍵作用，具有作為藥物傳遞載體、疾病診斷標志物和潛在治療工具的潛力。
然而，細胞外囊泡的功能受限于母體細胞，難以用于復雜疾病的治療。對此，研究團隊利用生物納米技術對細胞外囊泡進行工程化改造，以滿足帕金森病治療需求。
研究團隊利用基因編輯技術，獲得了一種具有特殊功能的細胞外囊泡。這種囊泡能夠主動尋找和識別病灶區(qū)。囊泡表面表達的趨化因子受體CCR2，可以監(jiān)測并結合病灶區(qū)的一種特異性趨化因子，阻斷炎性細胞依賴該因子進入病灶區(qū)。
接下來，研究團隊以中藥丹參的活性成分二氫丹參酮Ⅰ為高效抗炎劑，制備二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒。通過膜包覆技術，團隊將具有特殊功能的細胞外囊泡包裹在二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒外，成功制備工程化細胞外囊泡。
王琪舉了一個生動的例子，如果把帕金森病過度激活的免疫微環(huán)境比作一個被敵軍占領的城堡，消滅敵人需要從兩方面入手：一是消滅內部敵人；二是緊閉城門，防止外部敵人再次侵入。目前多數研究只注重消滅內部“敵人”，即采用激活抗炎通路或生物催化的方法以抑制神經炎癥。
與之不同，研究團隊采用了新策略，可以利用具有特殊功能的細胞外囊泡在人體中精準定位“城門”，并將其關閉；同時進入“城堡”，利用中藥成分二氫丹參酮Ⅰ高效清除內部“敵人”，多方面協同治療帕金森病。
桂雙英告訴記者，這種新策略可以既控制病灶區(qū)炎癥，又避免外界促炎細胞侵入，為未來帕金森病的臨床治療和藥物開發(fā)提供了新思路。
雖然團隊開發(fā)的工程化細胞外囊泡盡可能設計和選擇了生物相容性良好、免疫源性低的基材，但在實際臨床應用上仍存在生產成本高、規(guī)模量產難度大、有潛在生物安全隱患等難題。
王琪表示：“團隊將結合安徽中醫(yī)藥大學的中醫(yī)藥優(yōu)勢平臺，進一步開發(fā)低成本、易取材、功效安全穩(wěn)定的中草藥衍生細胞外囊泡，克服臨床應用的挑戰(zhàn)。”（記者 洪敬譜）