從一名科學家的視角來看，盡管新冠病毒造成了巨大的社會和經(jīng)濟影響，但它并不是最可怕的病毒之一。施一的雄心在于向日益頻繁的新發(fā)傳染病主動出擊，“我們尤其要去做通用疫苗、廣譜藥物的研發(fā)，未來可能再次發(fā)生疫情，我需要有相應的儲備和應對。”
在接受澎湃新聞(.thepaper)記者采訪之前，35歲的施一剛剛?cè)脒x《麻省理工科技評論》“35歲以下科技創(chuàng)新35人”2020年中國區(qū)榜單。
施一是中科院微生物研究所最年輕的研究員之一，30歲即晉升為研究員、博士生導師。其本科畢業(yè)于浙江大學生物科學專業(yè)，2006年至2011年，施一跟隨現(xiàn)中國疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所進行碩博連讀。博士畢業(yè)后，施一曾作為助理研究員、副研究員在中國科學院北京生命科學研究院開展研究，2016年回到中國科學院微生物研究所建立研究組。
用施一的話來說，從2011年博士畢業(yè)直至去年，他的重心仍在基礎研究，但新冠疫情“刺激”了他。
“從今年開始，我才真正開始做一些產(chǎn)業(yè)化往下推的事情。”“刺激”施一的是他感受到了一種遠水救不了近火的緊迫感，“如果真要去治病救人，不能光靠我的基礎研究發(fā)現(xiàn)，所以現(xiàn)在我更希望通過我前面的一些基礎積累，去做藥物、去做疫苗。”
“通過基礎研究去挖掘新的靶點，我們才有先機做到新藥研發(fā)，要不然你始終就是拾人牙慧，相當于重復別人已有的概念和技術(shù)來做應用，那么在創(chuàng)新性這一塊是相對薄弱的，需要更多的基礎研究去推動。”
在新冠病毒之前，H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老對手。在過去的幾年時間里，施一及其團隊揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨種傳播的分子機制，并系統(tǒng)地歸納和總結(jié)了流感病毒跨種間傳播的結(jié)構(gòu)基礎和傳播規(guī)律，該成果與其它相關重要成果一起入選2013年度中國十大科技進展之一。
施一還揭示了埃博拉病毒入侵宿主細胞的分子機制，發(fā)現(xiàn)抗病毒抑制劑設計的全新靶點，首次從分子水平證實了第五種病毒膜融合激發(fā)機制的存在，這是病毒學領域的一大突破，并入選2016年度中國生命科學領域十大進展之一和中國科學院2016年度十二項重大科技成果“亮點”之一。
在上述這些研究過程中，施一整合了結(jié)構(gòu)生物學、細胞生物學等研究方法。施一在接受采訪時笑言，“經(jīng)常有人問我跟施一公老師(編者注：著名結(jié)構(gòu)生物學家、現(xiàn)西湖大學校長)是什么關系，我只能說我們在一些研究技術(shù)上可能有相似性，然后共同去研究一些生命學的本質(zhì)現(xiàn)象。”
談及其科研追求，施一對澎湃新聞記者表示，“原來做基礎研究時想的是選擇重大科學問題開展研究，能夠有重大發(fā)現(xiàn)，并把我們的發(fā)現(xiàn)形成論文在頂刊上發(fā)表，這是當時的追求，現(xiàn)在我想的更多的是去追求實實在在地能拿到一些產(chǎn)品，然后這些產(chǎn)品能夠被社會所應用。”施一同時強調(diào)，只有當基礎研究足夠扎實的時候，做產(chǎn)品才會成為一件“水到渠成的事情”。
“每次暴發(fā)疫情都會緊張”
一場疫情擾動了整個2020年，施一的2020年更是如此。
盡管每隔幾年就會換一種病毒重點研究，但每次暴發(fā)疫情仍會給施一帶來緊張感，“去年大年三十那一天本來是決定回老家，然后臨時把票給取消掉了，從大年初一我們科學院就布局了攻關項目，大家就去做相關的研究。”
施一及其團隊在這次疫情中主要從新冠病毒聚合酶入手，從而去了解病毒特性。“我們發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的，這個認識進一步支持了新冠病毒相對SARS病毒來說其實有一個弱化的特性，這也使得它的傳播會比較廣，因為不容易被察覺，而感染SARS相對來說就有比較明顯的表現(xiàn)。”
此前的5月30日，施一團隊在國際學術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了題為“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究論文，該研究描述了核心聚合酶復合物的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，該復合物由nsp12催化亞基和nsp7-nsp8輔助因子組成。
冠狀病毒的復制由其基因組中的開放閱讀框1a(ORF1a)和ORF1ab編碼的一組非結(jié)構(gòu)蛋白(nsps)負責，這些蛋白質(zhì)組裝成一個多亞基聚合酶復合體，以介導病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復制。其中，nsp12是具有RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)活性的催化亞基。
施一團隊認為，雖然nsp12本身能夠以極低的效率進行聚合酶反應，而nsp7和nsp8輔助因子的存在會顯著促進其聚合酶活性。因此，他們將nsp12-nsp7-nsp8亞復合體定義為介導冠狀病毒RNA合成的最小核心組件。
研究結(jié)果顯示，上述復合物結(jié)構(gòu)與SARS-CoV中相對應的結(jié)構(gòu)高度類似，具有典型的RNA依賴的RNA聚合酶的保守基序，并暗示了輔助因子激活的機制。生化研究則表明，與SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶復合物的活性降低，單個亞基的熱穩(wěn)定性降低，提示其具有更好的人適應性特征。
值得注意的是，由于宿主的免疫選擇，病毒的表面抗原蛋白易于發(fā)生“漂移”，與之相比，病毒聚合酶發(fā)生突變的概率較小，并且具有更高的進化穩(wěn)定性，顯示出作為高效抗病毒藥物靶標的巨大前景。施一等人認為，了解SARS-CoV-2聚合酶復合物的結(jié)構(gòu)和功能是開發(fā)新型治療藥物的必要前提。
施一在接受采訪時還著重提到，“我們也從聚合酶的角度來去分析了一些具體的進化細節(jié)，新冠病毒應該是動物起源的，而不是說是人為改造的。”
在上述的論文中，施一等人寫道，分子流行病學研究角度發(fā)現(xiàn)SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都來源于蝙蝠，而此前的流行病學動力學分析則顯示，SARS-CoV并沒有完全適應果子貍和人這些宿主，SARS-CoV-2卻表現(xiàn)出在人群中高效的復制和傳播，并且迄今為止還沒找到確切的中間動物宿主，提示這兩種病毒在進化上存在較大差異。
另外，相關研究發(fā)現(xiàn)，人體體溫要低于蝙蝠體溫，在飛行時蝙蝠體溫可高達40攝氏度以上。施一等人此次研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶復合物亞基的熱穩(wěn)定性降低，這暗示了SARS-CoV-2病毒可能經(jīng)過長期進化，已經(jīng)比SARS-CoV病毒具有更好的人適應性特征。
然而，對于新冠病毒究竟從哪里來？施一認為這不是一個容易回答的問題。“實際上病毒溯源不僅僅簡單的某方面研究，它需要結(jié)合流行病學，而流行病學證據(jù)是會湮滅在歷史當中，在某個階段可能會存在一些生物學的樣本證據(jù)，過了半年或者更久之后，這個證據(jù)就不可能再繼續(xù)存在了。”
除了新冠相關的科研工作，施一在上半年還承擔了一些科普工作。“包括集合了一批青年科學家們，把相關的新冠知識告訴大眾、避免恐慌，能夠讓他們更好地了解新冠病毒。 ”
新藥研發(fā)不能“拾人牙慧”
施一還談到，其團隊最近更多的工作則是圍繞上述聚合酶來開發(fā)新的抗病毒藥物。目前大家熟知的針對聚合酶的藥物有瑞德西韋、法匹拉韋等，但在此次疫情中它們的臨床治療效果還有待改善。
“我們最近靶向新冠聚合酶的輔因子結(jié)合靶點開展藥物篩選，發(fā)現(xiàn)有一些多肽藥物在細胞水平表現(xiàn)出不錯的抗病毒效果，所以我們想繼續(xù)推動這種新型的廣譜性抗病毒藥物的研發(fā)。”施一對澎湃新聞(.thepaper)記者表示，“廣譜藥物的研發(fā)需要考慮有效性和安全性之間的平衡，之所以現(xiàn)在廣譜藥它有存在安全性的問題，是因為從它的靶點選擇來講相對特異性低，容易產(chǎn)生副作用。”
施一認為，科學家需要突破現(xiàn)有的靶點概念去找到病毒相對特異又保守的靶點，去做相應的藥物研發(fā)，獲得有效性、安全性、廣譜性都兼具的藥物。
今年以來，施一希望和產(chǎn)業(yè)界發(fā)生更為密切的聯(lián)系，用他自己的話說，這多少和疫情的“刺激”有關。“從今年開始，我才真正做一些產(chǎn)業(yè)化往下推的事情，以前都是在做一些基礎發(fā)現(xiàn)，是以基礎研究的論文形式為主，今年也是受到新冠疫情的刺激。”
施一回憶，“在上半年的時候，我就發(fā)現(xiàn)你要實際去救這些病人的話，你不是靠你的基礎研究發(fā)現(xiàn)，相當于遠水救不了近火，有這么一種急迫感。”他尤其想要做的是廣譜藥物和通用疫苗的研發(fā)，“就是為了未來可能再次發(fā)生疫情，我們要做出相應的前瞻性儲備和應對。”
在這個過程當中，施一認為必然要把企業(yè)納入進來，這樣才能夠更好落地。“今年的新冠疫情，使得我們意識到科研單位必須跟企業(yè)緊密聯(lián)合。”施一以此次的一些疫苗和抗體開發(fā)舉例，“前期跟公司就是有合作的，所以說這一次在新冠當中，我們能夠比較快地推進。”
在科研工作之余，施一還擔任中國科學院青年促進會理事長、中國青年科技工作者協(xié)會理事。基于這些職責，他提到未來還想推動青年科學家和青年企業(yè)家之間的對話，“現(xiàn)在也在推動系列的活動，讓青年科學家去了解在市場、企業(yè)界有什么樣的實際需求；青年科學家也去展示我們能做什么樣的科學研究，我們有什么樣的科學能力去幫助解決企業(yè)的實際需求。”
對藥物研發(fā)這樣的醫(yī)學領域來說，施一認為這樣的交流不僅限于青年科學家和青年企業(yè)家之間，還需要納入醫(yī)院和醫(yī)生，“這三方之間必須形成一個密切的交流和配合，未來才能夠更好地去應對我們所面臨的問題。”
當然推向產(chǎn)業(yè)化的基礎更是多年來基礎研究積累后的“水到渠成”。“其實我前面的時間都以基礎研究為主，那時候主要是去挖掘一些可能的藥物靶點。”
新藥發(fā)現(xiàn)到底怎么做？在施一看來，關鍵的一點就是通過基礎研究，“通過基礎研究去挖掘新的靶點，我們才有先機做到新藥研發(fā)，要不然你始終就是拾人牙慧，相當于重復別人已有的概念和技術(shù)來做應用，那么在創(chuàng)新性這一塊是相對薄弱的，需要更多的基礎研究去推動。”
施一在接受澎湃新聞(.thepaper)記者采訪時還談到其對新冠疫苗的一些觀點。“今年疫苗的推動其實是非常快的，比我們正常的疫苗推進得快了很多，我們所擔心的就是它的一個安全性，會不會引來一些副作用？”
他提到的一點即為廣泛討論的抗體依賴增強作用(ADE)。ADE表現(xiàn)為在疫苗免疫一段時間后，病毒再次感染人體時病毒的復制不會被抑制反而會被促進，意味著一部分人在接種了疫苗之后，其自身產(chǎn)生的一些非保護性抗體會導致疾病的加重。在SARS時期，科學家曾在猴子身上做過SARS病毒疫苗測試，結(jié)果是存在ADE現(xiàn)象，但后來因為疫情的終止而中斷了相關疫苗的研發(fā)。
施一談到，針對新冠病毒的疫苗研發(fā)也有這方面的思考，而截至目前科學界也無法完全排除新冠疫苗會產(chǎn)生ADE的可能性。“我們還沒法判斷，因為ADE的發(fā)生是你打完疫苗過了一年左右的時間，當你的保護性抗體水平下降的時候才可能會產(chǎn)生的一個效應，那么現(xiàn)在我們的疫苗都還沒有到這個時間，所以我們現(xiàn)在還沒法去評估它是不是會產(chǎn)生ADE副作用。”
施一強調(diào)，“我們沒法等待太多，因為現(xiàn)在很多國家已經(jīng)隔離了很長一段時間了，國與國之間的交流基本也是斷的。”從這一角度考慮，他認為還是要推動一些疫苗具體往下走，如果未來保護性抗體水平發(fā)生下降，我們可以通過再次接種疫苗來加強免疫保護。
未來新冠疫苗仍需要長期追蹤。“疫苗的保護性能夠持續(xù)多長時間，這個是我們需要持續(xù)跟蹤的。當疫苗接種完以后，在一年或者是更長時間里頭，它有沒有可能會產(chǎn)生副作用，這也是我們需要思考的。”施一表示。
針對目前多條路線下的在研疫苗，施一認為各有優(yōu)缺點，沒法去直接評判哪種疫苗最為合適。“只能說哪一款疫苗最合適我們國家，我們就往下推。這里面不僅考慮它的有效性和安全性，甚至還要考慮它的可及性、生產(chǎn)能力等。”
踏入科研“無人區(qū)”：探索冰川凍土的古病毒
施一的研究也不全在“熱門”領域，他向澎湃新聞(.thepaper)記者介紹了他今年以來對一塊相對“冷門”的領域產(chǎn)生興趣。
“未來我還會研究更多的病毒，不局限于現(xiàn)在這種新發(fā)突發(fā)的病毒。”他提到目前其更關注的是古病毒。值得注意的是，近年來伴隨著氣候變化的一個現(xiàn)象是北極地區(qū)永久凍土的融化，而越來越多的科學家開始擔憂，這會讓病毒的潘多拉盒子打開。
“現(xiàn)在氣候發(fā)生變化、全球生態(tài)發(fā)生變化，其實在冰川和凍土這些極端環(huán)境里，它往往埋藏著一些史前的病原微生物，我們現(xiàn)在需要花比較大的力氣去了解這些病原微生物，包括病毒在內(nèi)，去了解它的基本特性，做好前瞻性的防御。”
這項研究需要和地質(zhì)地理學家、古生物學家等跨學科交叉合作。談及未來的計劃，施一提到首先我們主要聚焦于采集樣本進行分析，“然后我們再去根據(jù)樣本的信息去做一些實驗室的判斷，它到底是不是具備致病特性和傳播可能性。”
施一在接受采訪時坦言，其本人并不排斥站在聚光燈下，“適當?shù)钠毓饽軌蚴箓€人獲得更多的關注和支持。”但他強調(diào)，科學的本質(zhì)是需要靜下心來潛心研究，“科學家們更需要在某個領域自己去深耕，能夠坐得住‘冷板凳’，而且更多的是去探索一些‘無人區(qū)’。”
探索冰川凍土的古病毒，目前對施一而言就是一片“無人區(qū)”。
“它不見得能夠在短期內(nèi)產(chǎn)生很大的影響，但是我覺得需要有人去做這件事情，你要前瞻性地去做這件事，去深耕‘無人區(qū)’，把它做成我們所了解的一個領域。”
35歲的施一尚屬于青年科學家陣列，青年科學家眼下的環(huán)境如何？施一認為，“總體而言，國家現(xiàn)在非常重視青年科學家，給予青年科學家更多的機會，但在這個過程當中難免會出現(xiàn)一些可能不是完全公平的情況，但總的來說是往好的方向在發(fā)展。”
在他看來，積極主動做事情是解決問題的關鍵，“我的成長過程當中，得益于諸多前輩科學家的指導和影響。當然你不能祈求整個世界都給你一個非常公平、非常友好的環(huán)境，逆境可能更能鍛煉你的能力，你通過自己的努力去改變現(xiàn)在自己的困境，讓它變成順境。”施一認為這是青年科學家更需要培養(yǎng)的一種能力。”
澎湃新聞記者 賀梨萍